Зона 51 - это городская легенда, а также контролируемая военными база США в пустыне Невада, на которой, по-видимому, находится секретный испытательный комплекс для самолетов. Она также известна как предмет многих теорий заговора об НЛО. Игра Area-51 представляет собой шутер от первого лица, действие которого разворачивается на этой конкретной базе, теперь зараженной безудержными инопланетянами и мутагенным вирусом, который меняет вашего персонажа. Вы играете за Итана Коула, спецназовца и специалиста по опасным веществам, и должны выяснить, что происходит внутри базы, и уничтожить угрозу, чтобы спасти мир. Ваш персонаж мчится наперегонки со временем: тот же вирус, который превращает персонал объекта в монстров, также находится в его организме, медленно превращая его в нечеловеческое существо под контролем инопланетных захватчиков.
Герой имеет доступ к более чем десяти видам человеческого и инопланетного оружия для борьбы с существами. Они разработаны студией Стэна Уинстона, создателем монстров для таких фильмов, как "Чужие", "Парк юрского периода" и "Хищник". Оружие также можно использовать в ближнем бою, а можно переключиться на альтернативный режим стрельбы с тем недостатком, что оно потребляет больше боеприпасов. Итан также может использовать сканер для исследования предметов, представляющих интерес, документов, инопланетных артефактов и прочего. Информация вносит свой вклад в предысторию и хранится в банке данных сканера.
В определенный момент игры вы получите возможность мутировать в существо в течение ограниченного времени. Все монстры и люди затем подсвечиваются вашим тепловым зрением, и вы можете использовать когти в ближнем бою и стрелять в паразитов, ищущих тепло. Пребывание в мутантной форме потребляет мутаген, который затем может быть пополнен путем осушения зараженных трупов, убийства врагов в ближнем бою или употребления специальных шприцев с мутагеном, в отличие от использования обычных медицинских шприцев для восстановления здоровья.