Игра представляет собой нелинейный шутер с открытым миром, который в значительной степени относится к жанру FPS/RPG. В ней представлены большие открытые карты, населенные мутантами, дружественными и враждебными персонажами NPC. Есть также несколько подземных карт, таких как экспериментальные лаборатории серии X10-X18.
Наступил 2012 год; прошло шесть лет после того, как Чернобыльская атомная электростанция пережила таинственный второй взрыв, в результате чего территория радиусом 25 км, известная как Зона отчуждения, превратилась в бесплодную пустошь, наполненную мутантами, необъяснимыми аномалиями и артефактами со странными свойствами. В S.T.A.L.K.E.R. игроки управляют "сталкером", мусорщиком, обыскивающим Зону в поисках ценных артефактов.
Игрок должен иметь дело с радиационными опасностями, областями, искаженными взрывом и необъяснимыми наукой, известными как аномалии, а также с вражескими преследователями, такими как бандиты или солдаты. В игре представлен основной набор сюжетных миссий, а также множество дополнительных заданий, которые можно выполнить за вознаграждение (как правило, миссии по убийству или поиску предметов).
Игра не похожа на обычную RPG, где игрок может настраивать свои собственные атрибуты, но она позволяет игроку экипировать широкий спектр артефактов, которые могут изменять уязвимость игрока к различным типам повреждений, а также изменять физические атрибуты во время использования. Взаимодействие персонажей, как правило, ограничено системой взаимоотношений "свой-чужой", практически без диалогов для обычных NPC. В дополнение к обычной механике шутера в игре присутствует система скрытности на основе теней.