Left 4 Dead 2 - шутер от первого лица, рассчитанный на многопользовательскую игру. Как и ее предшественница 2008 года, действие игры разворачивается после глобальной пандемии, которая быстро превращает своих жертв в безмозглых, крайне агрессивных зомби-подобных существ, известных просто как "зараженные". Действие сиквела разворачивается на юге Соединенных Штатов и сосредоточено вокруг новой команды из четырех выживших - Тренера, Ника, Эллиса и Рошель, - которые вынуждены работать вместе, чтобы пробиться сквозь орды зараженных и добраться до безопасного убежища. Сохраняя тот же акцент на кооператив для четырех игроков, что и в оригинальной игре, Left 4 Dead 2 использует обновленную версию A.I. Director для процедурного изменения игрового процесса в еще большей степени, настраивая динамическую сложность каждого сценария в зависимости от успешности игроков.
На самом базовом уровне Left 4 Dead 2 - это шутер от первого лица с большим акцентом на кооперативный геймплей для четырех игроков, хотя в него также можно играть в одиночном режиме с тремя искусственными роботами вместо людей-товарищей по команде. Перед началом игры игроки выбирают в качестве игрового персонажа одного из четырех людей, "выживших" во время эпидемии, которые идентичны с точки зрения способностей. Оригинальная версия игры разделена на пять отдельных кампаний, каждая из которых состоит из 3-5 небольших уровней, называемых "главами". На большинстве уровней цель выживших - добраться до безопасного места на противоположном конце уровня, а затем закрыть за собой укрепленную дверь, после чего загружается следующий уровень.
В заключительной главе каждой кампании выжившие должны сбежать из этого района, чтобы закончить игру. Способы побега во время финала варьируются в зависимости от кампании; выжившие должны либо вызвать спасательную машину и дождаться ее, сопротивляясь длительному натиску зараженных, пройти через длинную и сложную полосу зомби, чтобы добраться до спасательной машины, или собрать определенное количество разбросанных канистр с бензином, чтобы заправить автомобиль и облегчить свой собственный побег.